Dapagliflozin und Vericiguat sind zwei neue Behandlungen für Herzinsuffizienz

Dapagliflozin (Markenname unter anderem Farxiga) und Vericiguat sind zwei sehr unterschiedliche und nicht verwandte Medikamente, die sich kürzlich als wirksam bei Patienten mit Herzinsuffizienz erwiesen haben.

Das sind natürlich großartige Neuigkeiten, denn Herzinsuffizienz ist eine häufige und oft schwerwiegende Erkrankung, von der weltweit etwa 26 Millionen Menschen betroffen sind (1).

In den Vereinigten Staaten leiden schätzungsweise 5,6 Millionen Menschen an dieser Krankheit, was fast 30 Milliarden US-Dollar an gesundheitsbezogenen Kosten verursacht.

Darüber hinaus ist Herzinsuffizienz trotz mehrerer verfügbarer Behandlungsoptionen oft mit schwerer Behinderung, häufigen Krankenhauseinweisungen und einer düsteren Prognose verbunden.

Dapagliflozin wird derzeit zur Behandlung von Typ-2-Diabetes und, mit einigen Einschränkungen, von Typ-1-Diabetes eingesetzt.

Vericiguat ist immer noch nicht zugelassen. , wird aber voraussichtlich 2021 auf den US-Markt kommen.

Lassen Sie mich mit ein paar Worten über Herzkrankheiten beginnen. Dann werde ich die neuesten Daten zum Nutzen dieser beiden Medikamente für die Behandlung der Krankheit überprüfen.

Herzfehler

Herzinsuffizienz selbst wird normalerweise nicht als Krankheit angesehen, sondern als Zustand, der durch eine zugrunde liegende Herzerkrankung verursacht wird. In vielerlei Hinsicht ist eine schwere Herzinsuffizienz gleichbedeutend mit einer Herzerkrankung im Endstadium.

Koronare Herzkrankheit, Bluthochdruck, Kardiomyopathie, Myokarditis, Herzklappenerkrankungen, Übergewicht, Diabetes, Herzrhythmusstörungen usw. Angeborene Herzfehler sind die häufigsten Ursachen.

Bei Herzinsuffizienz verlieren die Herzkammern ihre Fähigkeit, Blut effizient zu füllen oder zu pumpen, was zu erhöhter Flüssigkeitsretention, Kurzatmigkeit, Müdigkeit usw. und Organschäden führt.

Die häufigsten Symptome einer Herzinsuffizienz sind Kurzatmigkeit (Atemlosigkeit), Müdigkeit, Belastungsintoleranz und refraktäre Volumenüberlastung, die zu Ödemen führt. Andere Symptome sind Husten, Appetitlosigkeit, Übelkeit und Blähungen.

Herzinsuffizienz wird basierend auf der Fähigkeit der linken Herzkammer, Blut zu pumpen, in zwei Gruppen eingeteilt. Diese Fähigkeit wird durch Messung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) beurteilt.

Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) wird normalerweise als LVEF von weniger als 40 % beschrieben, und Herzinsuffizienz mit gespeicherter Ejektionsfraktion (HFpEF) wird als LVEF von mehr als 50 % definiert.

Patienten mit Herzinsuffizienz benötigen normalerweise Diuretika, um Stauungssymptome zu lindern. Furosemid ist das am häufigsten verwendete Schleifendiuretikum zur Behandlung.

Für Patienten mit HFrEF wird eine Behandlung mit ACE-Hemmern, ARBs oder Angiotensin-Neprilysin-Rezeptor-Inhibitoren (ARNIs) empfohlen. Bei Verträglichkeit sollte ein Betablocker hinzugefügt werden. Zusätzlich zu dieser Behandlung sollten Aldosteronantagonisten hinzugefügt werden. Alle diese Medikamente können die Prognose verbessern und die Notwendigkeit einer Krankenhauseinweisung verringern.

Dapagliflozin bei Patienten mit Herzinsuffizienz?

Dapagliflozin ist ein SGLT2-Hemmer.

SGLT2-Hemmer hemmen die Wirkung eines Proteins namens Natrium-Glukose-Transporter 2. Diese Medikamente senken den Blutzuckerspiegel, indem sie die Rückresorption von Glukose in den Nieren verringern und dadurch die Ausscheidung von Glukose im Urin erhöhen. Mit anderen Worten, die Medikamente senken den Blutzuckerspiegel, indem sie überschüssige Glukose im Urin ausscheiden.

SGLT2-Hemmer senken auch den Blutdruck und führen zu Gewichtsverlust.

In einer Studie wurde ein anderer SGLT2-Hemmer, Empagliflozin (Jardiance), verwendet, um das Risiko des Todes durch kardiovaskuläre Ursachen, des Todes jeglicher Ursache und das Risiko einer Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz bei Menschen mit Typ-2-Diabetes signifikant zu reduzieren.

DAPA-HF-Test

In der DAPA-HF-Studie wurden 4744 Patienten mit Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse II, III oder IV und einer Ejektionsfraktion von 40 % oder weniger randomisiert, um Dapagliflozin (10 mg einmal täglich) oder Placebo zu erhalten. Das Prüfpräparat wurde der empfohlenen Therapie hinzugefügt, die gemäß den aktuellen klinischen Leitlinien viele Medikamente umfasst.

Das Hauptergebnis der DAPA-Studie HF war eine Kombination aus Exazerbation der Herzinsuffizienz (Krankenhausaufenthalt oder Notfallbesuch mit anschließender intravenöser Behandlung der Herzinsuffizienz) oder Tod durch kardiovaskuläre Erkrankung.

Nach durchschnittlich 18,2 Monaten trat der primäre Endpunkt bei 386 von 2.373 Patienten (16,3 %) in der Dapagliflozin-Gruppe und bei 502 von 2.371 Patienten (21,2 %) in der Placebo-Gruppe auf (Hazard Ratio 0,74; 95 % Konfidenzintervall [KI] 0,65). bis 0,85 P

Die erste Exazerbation der Herzinsuffizienz trat bei 237 Patienten (10,0 %) in der Dapagliflozin-Gruppe und bei 326 Patienten (13,7 %) in der Placebo-Gruppe auf (Hazard Ratio 0,70; 95 % KI 0,59 bis 0,83).

Todesfälle aufgrund kardiovaskulärer Ursachen traten bei 227 Patienten (9,6 %) in der Dapagliflozin-Gruppe bzw. bei 273 Patienten (11,5 %) in der Placebo-Gruppe auf (Hazard Ratio 0,82; 95 % KI 0,69 bis 0,98).

Es gab 276 Todesfälle jeglicher Ursache (11,6 %) in der Dapagliflozin-Gruppe und 329 (13,9 %) in der Placebo-Gruppe (Hazard Ratio 0,83; 95 % KI 0,71–0,97).

Die wichtigste Schlussfolgerung ist, dass bei Patienten mit Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion das Risiko einer Exazerbation der Herzinsuffizienz oder des Todes aufgrund kardiovaskulärer Ursachen bei Patienten, die Dapagliflozin erhalten, geringer ist als bei Patienten, die Dapagliflozin einnehmen. die ein Placebo erhalten, unabhängig davon, ob Diabetes vorliegt oder nicht.

Warum hilft ein Diabetes-Medikament wie Dapagliflozin Patienten mit Herzinsuffizienz?

Insgesamt 55 % der Patienten in der DAPA-HF-Studie hatten Typ-2-Diabetes, 45 % nicht. D -Apagliflozin war bei Patienten ohne Typ-2-Diabetes genauso wirksam wie bei Patienten mit Diabetes.

Diese Demonstration unterstützt die Hypothese, dass die Behandlung andere vorteilhafte Wirkungen hat. als Glukose zu senken. Tatsächlich zeigen die Ergebnisse der Studie, dass die therapeutische Rolle von SGLT2-Inhibitoren über Diabetiker hinausgeht.

Viele Mechanismen wurden vorgeschlagen, um den Nutzen von Dapagliflozin bei Patienten mit Herzinsuffizienz zu erklären.

SGLT-2-Hemmer können helfen, die Nierenfunktion zu erhalten, was bei Patienten mit Herzinsuffizienz äußerst wichtig sein kann.

Die Medikamente scheinen auch die Belastbarkeit des Herzmuskels zu verringern, einschließlich sowohl der Vorlast als auch der Nachlast. Diese Wirkungen werden teilweise durch erhöhte Diurese vermittelt.

SGLT-2-Hemmer können auch eine alternative Quelle von Herzenergie für Herzmuskelzellen in Form von Herzketonen bereitstellen.

Sie können auch Herzschäden reduzieren oder rückgängig machen, die linksventrikuläre Masse verringern und die endotheliale Dysfunktion verbessern.

Durch diese Mechanismen kann sowohl die systolische als auch die diastolische linksventrikuläre Funktion verbessert werden.

Obwohl die zugrunde liegenden Mechanismen nicht genau beschrieben wurden, ist klar, dass SGLT-2-Inhibitoren nicht nur bei der Behandlung von Diabetes von Vorteil sind, sondern auch eine wichtige Behandlung für Herzerkrankungen darstellen.

Vericiguat bei Patienten mit Herzinsuffizienz?

Vericiguat ist ein Stimulans der löslichen Guanylatcyclase (rGC). sGC ist ein Schlüsselenzym im Stickoxid (NO)-Signalweg,

Wenn NO an die prothetische Häm-Gruppe auf sGC bindet, katalysiert das Enzym die Synthese des sekundären zyklischen Guanosinmonophosphats (cGMP), das eine Vasodilatation verursacht, die Proliferation glatter Muskeln, die Rekrutierung von Leukozyten und die Aggregation von Blutplättchen hemmt.

Organische Nitrate, die auf den NO-Signalweg abzielen, werden seit über 150 Jahren zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen eingesetzt (9). In jüngerer Zeit wurde inhaliertes NO-Gas zur Behandlung verschiedener Erkrankungen zugelassen.Im Laufe der Jahre wurde die Störung der NO- und cGMP-Signalübertragung mit der Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Verbindung gebracht.

Diese Mittel haben jedoch mehrere wichtige Einschränkungen. Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind mit einer Resistenz gegenüber NO und organischen Nitraten verbunden, und die langfristige Wirksamkeit organischer Nitrate wird durch die Entwicklung einer Toleranz begrenzt.

Daher wurden neuere Anstrengungen auf die Identifizierung von pharmakologischen Mitteln gerichtet. die direkt auf die sGC-cGMP-Signalisierung abzielen können.

Vericiguat verstärkt den cGMP-Weg, indem es sGC direkt über eine von Stickoxid unabhängige Bindungsstelle stimuliert, und es sensibilisiert sGC für endogenes Stickoxid, indem es die Bindung von Stickoxid an die Bindungsstelle stabilisiert.

Dapagliflozin und Vericiguat sind zwei neue Behandlungen für Herzinsuffizienz

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