Испытание CANTOS — действительно ли борьба с воспалением — это решение болезни сердца?

Недавно опубликованные результаты долгожданного исследования CANTOS могут навсегда изменить наш подход к профилактике и лечению ишемической болезни сердца (1). Несомненно, теперь есть доказательства того, что борьба с воспалением, в данном случае лекарственным средством, значительно улучшает исход для некоторых пациентов с очень высоким риском.

Но, как это часто бывает в клинических исследованиях, все не так открыто Заткнись, и картина не такая ясная, как кажется.

The CANTOS Trial - Is Targeting Inflammation the Solution to Heart Disease?
Два-три десятилетия назад многие эксперты предсказывали, что изменение факторов риска, в частности, лечение высокого кровяного давления и липидные нарушения, устранят ИБС через 10-20 лет. К сожалению, этот прогноз оказался неверным.

Хотя уровень смертности от ишемической болезни сердца снизился в большинстве стран, болезнь остается важной причиной смерти и инвалидности во всем мире. Еще большее беспокойство вызывает рост распространенности ожирения и диабета 2 типа, которые в конечном итоге обращают вспять тенденцию к снижению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

Современные лекарственные препараты, предназначенные для замедления атеросклеротического процесса, сосредоточены почти исключительно на снижении уровня ЛПНП в плазме. холестерин. Тем не менее, экспериментальные и клинические исследования подтверждают, что дополнительное нацеливание на воспаление может быть полезным.

Что такое воспаление?

Защитные силы организма контролируются иммунная система, состоящая из биологических структур и механизмов, которые постоянно защищают нас от болезней, таких как инфекции и рак.

Воспаление — это защитная реакция на повреждение или разрушение клеток или тканей. Это один из важнейших защитных механизмов организма. Без него мы не смогли бы бороться с бактериальными инфекциями, травмами и разрушением тканей.

Воспаление может быть как острым, так и хроническим. Острое воспаление — это первая реакция организма на вредные раздражители. Длительное или хроническое воспаление характеризуется одновременным разрушением и восстановлением.

Воспаление оказывает защитное действие, когда это необходимо. Однако, когда воспаление неуместно или выходит из-под контроля, оно может вызвать заболевание.

Аутоиммунные расстройства, такие как ревматоидный артрит, тиреоидит Хашимото, системная красная волчанка и диабет 1 типа, все связаны с дисфункцией иммунная система. Эти расстройства характеризуются несоответствующим иммунным ответом против клеток и тканей нашего тела, вызывая воспаление тканей и органов.

Воспаление и атеросклероз

Воспаление играет важную роль. значительная роль в развитии атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (. Современные теории инициации атеросклероза предполагают, что модифицированные липопротеины, такие как окисленные ЛПНП (OxLD), могут играть центральную роль в стимулировании воспалительных реакций, которые характеризуют и вызывают атеросклероз.

Лейкоциты, тип лейкоцитов, которые обычно участвуют в большинстве воспалительных реакций в организме, по-видимому, играют важную роль в развитии атеросклероза. Рекрутирование лейкоцитов в артериальную стенку является важным начальным этапом в формировании атеросклеротических бляшек.

Цитокины — это небольшие белки, которые важны для передачи сигналов клетками. Цитокины интерлейкина-6 (IL-6), IL-1 и TNFα повышены при большинстве, если не при всех, воспалительных состояниях и признаны мишенями терапевтического вмешательства.

Интерлейкин- 1β — это цитокин, который играет центральную роль в воспалительной реакции и управляет так называемым сигнальным путем интерлейкина-6.

Воспалительные биомаркеры используются для определения наличия системного воспаления. Во многих наблюдательных и клинических исследованиях использовался высокочувствительный С-реактивный белок (hs-CRP) для проверки взаимосвязи между воспалением и сердечно-сосудистыми заболеваниями.

CANTOS (результаты противовоспалительного тромбоза канакинумаба) Исследование)

В исследовании CANTOS изучали, может ли уменьшение воспаления с помощью канакинумаба у пациентов, перенесших инфаркт в анамнезе, снизить риск еще одного сердечно-сосудистого события в будущем.

Канакинумаб — человеческое моноклональное антитело, которое нейтрализует интерлейкин-1β. Он одобрен в США и Европе для лечения нескольких редких воспалительных заболеваний и хорошо переносится людьми с диабетом или артритом.

В общей сложности 10 061 пациент с инфарктом миокарда в анамнезе. (сердечный приступ) и hs-CRP, равный или более 2 мг / л, были включены в исследование CANTOS. Пациенты с хроническими или рецидивирующими инфекциями и раком в анамнезе были исключены из исследования. Средний период наблюдения составил 3,7 года.

Пациенты с хроническими или рецидивирующими инфекциями и раком в анамнезе были исключены из исследования.

В исследовании сравнивали три дозы канакинумаба (50 мг). , 150 мг и 300 мг, вводимые подкожно каждые три месяца) с плацебо. Набор начался в апреле 2011 года и завершился в марте 2014 года. Среднее время наблюдения составило 3,7 года.

Популяция исследования CANTOS

Средний возраст участников, прошедших рандомизацию, составлял 61 год, 25,7% пациентов составляли женщины.

Средняя масса тела участников составляла 29,9, 40,0% страдали диабетом, 79,9% страдали гипертонией. и 93,4% получали гиполипидемическую терапию.

Медиана холестерина ЛПНП составляла 82,0 мг / дл (2,1 ммоль / л), медиана холестерина ЛПВП составляла 43,7 мг / дл (1,1 ммоль / л), а медиана уровень триглицеридов составлял 139 мг / дл (1,56 ммоль / л).

Результаты исследования CANTOS

Канакинумаб снижает уровень hs-CRP по сравнению с плацебо на 26–41% в зависимости от введенной дозы. Аналогичные эффекты наблюдались для уровня интерлейкина-6.

Канакинумаб не снижал уровень липидов по сравнению с исходным уровнем, хотя было обнаружено небольшое снижение уровня триглицеридов.

Вот как основные результаты представлены в документ (вы найдете более простой вариант ниже, если прочтете дальше):

При среднем периоде наблюдения 3,7 года частота встречаемости первичная конечная точка (нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или сердечно-сосудистая смерть) составила 4,50 события на 100 человеко-лет в группе плацебо, 4,11 события на 100 человеко-лет в группе, получавшей дозу канакинумаба в дозе 50 мг, 3,86 события на 100 человеко-лет в группе 150 мг и 3,90 случаев на 100 человеко-лет в группе 300 мг.

Нет значительного эффекта по сравнению с плацебо, наблюдалась в отношении первичной конечной точки в группе 50 мг (отношение рисков 0,93; P = 0,30). Напротив, значительный эффект для первичной конечной точки наблюдался в группе 150 мг (отношение рисков по сравнению с плацебо, 0,85; P = 0,02075, с пороговым значением P 0,02115). В группе 300 мг соотношение рисков было таким же, как и в группе 150 мг, но значение P не соответствовало заранее заданному порогу значимости (отношение рисков по сравнению с плацебо, 0,86; P = 0,0314, с порогом P значение 0,01058).

Для ключевой вторичной сердечно-сосудистой конечной точки (компоненты первичной конечной точки плюс госпитализация по поводу нестабильной стенокардии, которая привела к срочной реваскуляризации) частота встречаемости составила 5,13 события на 100 человеко-лет в группе плацебо, 4,56 события на 100 человек. человеко-лет в группе, получавшей дозу канакинумаба 50 мг, 4,29 случая на 100 человеко-лет в группе 150 мг и 4,25 случая на 100 человеко-лет в группе 300 мг. В группе, которая получила дозу канакинумаба 150 мг (для которой значение P соответствовало порогу значимости для первичной конечной точки), отношение рисков по сравнению с плацебо для вторичной сердечно-сосудистой конечной точки составило 0,83 (P = 0,00525, с порогом Значение P 0,00529).

Не наблюдалось значительных различий в количестве смертей от сердечно-сосудистых заболеваний или общей смертности между канакинумабом и плацебо.

Значительно больше смертей. были отнесены к инфекции или сепсису в объединенных группах канакинумаба, чем в группе плацебо. Смертность от рака была значительно ниже при приеме канакинумаба, чем при приеме плацебо.

Интересно, что группа CANTOS в отдельной статье, опубликованной в Lancet, опубликовала данные, предполагающие, что канакинумаб может значительно снизить заболеваемость раком легких и смертность от рака легких.

The CANTOS Trial - Is Targeting Inflammation the Solution to Heart Disease?
Частота событий для первичной конечной точки составила 14,2% для канакинумаба и 16,0% для плацебо. Это соответствует снижению абсолютного риска на 1,8% и снижению относительного риска на 11,3%. Число, необходимое для лечения (NNT) на основе всех дозовых групп по сравнению с плацебо, составляет 56. Следовательно, 56 пациентов необходимо лечить канакинумабом в течение в среднем 3,7 года, чтобы предотвратить одно первичное конечное событие.

Окончательный вердикт

Я хочу выделить три важных вопроса не только потому, что их часто не замечают, но и потому, что они дают ключ к пониманию последствий испытания CANTOS.

Первая проблема касается Изучая популяцию, второе связано с используемыми статистическими методами, а третье вернет нас в реальный мир, чтобы понять, повлияют ли и как результаты на текущую клиническую практику.

Кто такие пациенты CANTOS?

Исследование CANTOS не было простым исследованием фармакологического вмешательства у пациентов с ишемической болезнью сердца. Это было исследование пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе на фоне хронического системного воспаления слабой степени. Это огромная разница.

Но почему у некоторых пациентов с ишемической болезнью сердца наблюдается хроническое воспаление слабой степени, а у других — нет? Интересно, что ответ можно найти, посмотрев на популяцию исследования CANTOS.

Большинство пациентов, включенных в исследование CANTOS, имели избыточный вес, почти половина из них могла быть определена как страдающая ожирением на основании критериев индекса массы тела, a большая часть из них страдала диабетом, уровни холестерина ЛПВП были низкими, а уровень триглицеридов был высоким. Таким образом, в значительной степени это были пациенты с метаболическим синдромом и инсулинорезистентностью.

У пациентов с метаболическим синдромом висцеральное ожирение выражается в увеличении окружности талии, у них низкий уровень холестерина ЛПВП и высокий уровень триглицеридов, у них есть преддиабет или сахарный диабет, и у них часто бывает гипертония. Кроме того, высока распространенность синдрома обструктивного апноэ во сне и фибрилляции предсердий.

Жировая ткань (жировая ткань) вырабатывает ряд биоактивных веществ, известных как адипокины, которые во время расширения жировой ткани могут вызывать хроническое воспаление слабой степени и взаимодействовать с рядом процессов во многих различных органах. Хотя точные механизмы до сих пор неясны, нарушение регуляции производства или секреции этих адипокинов, вызванное избыточной жировой массой и дисфункцией жировой ткани, может способствовать развитию метаболических заболеваний, связанных с ожирением.

Распутывая статистику

Интересно, что авторы исследования CANTOS решили представить показатели заболеваемости в исследовании как количество событий на 100 человеко-лет. Во многих исследованиях продолжительность лечения различается для разных субъектов, и статистика человеко-лет является одним из способов решения этой проблемы. Однако это может затруднить определение абсолютного снижения риска, а также количества, необходимого для лечения (NNT), которые мы также обычно хотим видеть.

Человеко-годы — это сумма всех результаты событий, разделенные по времени. При расчете событий на пациенто-год количество инцидентов делится на количество человеко-времени, подверженного риску. Например, если за 1000 пациентов наблюдают в течение пяти лет, последующее наблюдение составит 5000 лет. Если в группе 100 событий, частота будет 100 событий на 5.000 пациенто-лет или 2 события на 100 пациенто-лет.

Но давайте выясним абсолютное снижение риска для первичной конечной точки (нефатальный миокардиальный инфаркт, нефатальный инсульт или сердечно-сосудистая смерть) в исследовании CANTOS.

Всего было зарегистрировано 955 событий для первичной конечной точки в группе канакинумаба (все дозы) и 535 в группе плацебо. Общее количество пациентов, получавших канакинумаб, составляло 6,717 и 3,344 пациентов, получавших плацебо.

Таким образом, можно рассчитать, что частота событий для первичной конечной точки составила 14,2% для канакинумаба и 16,0% для плацебо. Это соответствует снижению абсолютного риска на 1,8% и снижению относительного риска на 11,3%. Однако авторы сообщают о снижении относительного риска на 15%, если рассматривать только пациентов в группе 150 мг.

Я подсчитал, что соответствующее количество, необходимое для лечения (NNT), основано на всех группах доз и плацебо — 56. Следовательно, 56 пациентов необходимо лечить канакинумабом в среднем 3,7 года, чтобы предотвратить одно первичное конечное событие.

Кто-нибудь сомневается в том, что сок не стоит того?

Клинические последствия

Испытание CANTOS — знаковое исследование, поскольку оно впервые проверило гипотезу о блокировании важного компонент воспалительного каскада, связанный с атеросклеротическим заболеванием сердца, будет переведен на улучшение результатов.

Положительные результаты исследования, безусловно, открывают новые возможности для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Данные, свидетельствующие о том, что канакинумаб может снизить заболеваемость раком легких и смертность от рака легких, представляют большой интерес, но должны быть подтверждены дальнейшие исследования.

Однако скромная абсолютная клиническая польза и высокая цена канакинумаба вряд ли могут оправдать его рутинное применение у пациентов с ишемической болезнью сердца. Кроме того, необходимы дополнительные данные, чтобы понять компромиссы безопасности, связанные с долгосрочным использованием препарата.

Интересно, что исследование CANTOS определило подгруппу пациентов с высоким риском ишемической болезни сердца и метаболические нарушения, характеризующиеся висцеральным ожирением, инсулинорезистентностью, воспалением и дисфункцией адипоцитов.

Результаты исследования неизбежно поднимают вопрос о том, даст ли уменьшение воспаления за счет улучшения диеты и образа жизни те же результаты, что и лечение дорогостоящим препаратом с возможные побочные эффекты.

Испытание CANTOS — действительно ли борьба с воспалением — это решение болезни сердца?

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *